Эксперименты подробно описывают, как раковые клетки защищаются от голода и смерти от химиотерапии

Лабораторные эксперименты с раковыми клетками выявили два способа, с помощью которых опухоли уклоняются от лекарств, призванных уморить их голодом и убить.

Хотя химиотерапия успешно лечит рак и продлевает жизнь пациентов, известно, что она не работает для всех долго, поскольку раковые клетки перестраивают процесс, посредством которого они преобразуют топливо в энергию (метаболизм), чтобы перехитрить эффекты лекарств. Многие из этих препаратов являются так называемыми антиметаболиками, нарушающими клеточные процессы, необходимые для роста и выживания опухоли.

Три таких препарата, использованных в исследовании, — ралтитрексед, N-(фосфонацетил)-L-аспартат (PALA) и бреквинар — действуют, предотвращая выработку раковыми клетками пиримидинов — молекул, которые являются важным компонентом генетических буквенных кодов, или нуклеотидов, из которых состоят РНК и ДНК.

Раковые клетки должны иметь доступ к пиримидиновым поставкам для производства большего количества раковых клеток и для производства уридиновых нуклеотидов, основного источника топлива для раковых клеток, поскольку они быстро размножаются, растут и умирают. Нарушение быстродействующих, но хрупких путей синтеза пиримидина, как это делают некоторые химиотерапии, может быстро истощить раковые клетки и спонтанно привести к их гибели (апоптоз).

Исследование, проведенное под руководством учёных из Нью-Йоркского университета имени Лангона и его онкологического центра Перлмуттера, демонстрирует, как раковые клетки выживают в среде, которая становится неблагоприятной из-за постоянной нехватки энергии из глюкозы (химический термин, обозначающий уровень сахара в крови), необходимой для роста опухоли.

Исследователи утверждают, что лучшее понимание того, как раковые клетки избегают попыток лекарственных препаратов убить их в среде с низким содержанием глюкозы, может привести к разработке более совершенных или эффективных комбинированных методов лечения.

Результаты исследования , опубликованные в журнале Nature Metabolism online 26 ноября, показали, что среда с низким содержанием глюкозы, в которой обитают раковые клетки, или микроокружение опухоли , препятствует потреблению раковыми клетками существующих запасов уридиновых нуклеотидов, что делает химиотерапию менее эффективной.

Обычно уридиновые нуклеотиды производятся и потребляются для создания генетических кодов букв и метаболизма топливных клеток. Но когда строительство ДНК и РНК блокируется этими химиотерапиями, то же самое происходит и с потреблением пулов уридиновых нуклеотидов, обнаружили исследователи, поскольку глюкоза необходима для превращения одной формы уридина, УТФ, в другую пригодную для использования форму, УДФ-глюкозу.

Ирония, говорят исследователи, заключается в том, что микросреда опухоли с низким содержанием глюкозы в свою очередь замедляет потребление клетками уридиновых нуклеотидов и, предположительно, замедляет темпы гибели клеток. Исследователи говорят, что раковым клеткам необходимо исчерпать пиримидиновые строительные блоки, включая уридиновые нуклеотиды, прежде чем клетки начнут самоуничтожаться.

В других экспериментах микросреды опухолей с низким содержанием глюкозы также не смогли активировать два белка, BAX и BAK, находящихся на поверхности митохондрий, генератора топлива клетки. Активация этих триггерных белков разрушает митохондрии и мгновенно запускает серию ферментов каспазы, которые помогают инициировать апоптоз (смерть клетки).

«Наше исследование показывает, как раковым клеткам удается компенсировать воздействие микросреды опухоли с низким содержанием глюкозы, и как эти изменения в метаболизме раковых клеток сводят к минимуму эффективность химиотерапии», — сказал руководитель исследования Минву Нам, доктор философии, научный сотрудник кафедры патологии Медицинской школы Гроссмана Нью-Йоркского университета и Онкологического центра Перлмуттера.

«Наши результаты объясняют то, что до сих пор было неясно относительно того, как измененный метаболизм микросреды опухоли влияет на химиотерапию: низкий уровень глюкозы замедляет потребление и истощение нуклеотидов уридина, необходимых для подпитки роста раковых клеток, и препятствует последующему апоптозу или смерти раковых клеток», — сказал старший исследователь Ричард Поссемато, доктор философии. Поссемато — доцент кафедры патологии в Медицинской школе Гроссмана Нью-Йоркского университета, а также член Онкологического центра Перлмуттера.

Поссемато, который также является одним из руководителей Программы биологии раковых клеток в Институте Перлмуттера, говорит, что результаты исследований его команды однажды могут быть использованы для разработки химиотерапевтических или комбинированных методов лечения, которые изменят или обманут раковые клетки, заставив их реагировать в микросреде с низким содержанием глюкозы так же, как они реагировали бы в микросреде со стабильным содержанием глюкозы.

Он также говорит, что можно разработать диагностические тесты, позволяющие определить, как раковые клетки пациента, скорее всего, отреагируют на микросреду с низким содержанием глюкозы, и предсказать, насколько хорошо пациент может отреагировать на конкретную химиотерапию.

Поссемато говорит, что его команда планирует исследовать, как блокирование других путей раковых клеток может вызвать апоптоз в ответ на эти химиотерапии. Некоторые экспериментальные препараты, такие как ингибиторы Chk-1 и ATR, уже существуют, которые могут этого достичь, отмечает он, но необходимо исследовать больше, поскольку ингибиторы Chk-1 и ATR плохо переносятся пациентами.

Для исследования учёные провели сканирование 3000 генов раковых клеток, которые, как известно, участвуют в клеточном метаболизме, чтобы определить, путём делеции, какие из них необходимы для выживания раковых клеток после химиотерапии. Большинство генов, которые они обнаружили и которые необходимы для выживания клеток в опухолевой среде с низким содержанием глюкозы, также были вовлечены в синтез пиримидина, точный биологический путь, на который нацелены многие химиотерапии.

В ходе экспериментов учёные сосредоточили внимание на том, как различные выращенные в лабораторных условиях клоны раковых клеток реагируют на низкий уровень глюкозы после химиотерапии, а также на какие другие химические процессы влияет пониженный уровень сахара.

Бессменный главный редактор, в незапамятные времена работал в издании РБК